研究通讯 | Brønsted酸催化炔酰胺分子内氢烷氧化/Claisen重排反应
中环化合物广泛存在于药物、天然产物及生物活性分子之中，是一类非常重要的有机化合物骨架。其中，八元环内酰胺是一种具有良好应用价值的功能性杂环化合物。因此，如何高效地合成此类八元环内酰胺化合物是有机合成化学及药物化学中的重要研究方向。受到熵效应和跨环作用力等的影响，此类中环内酰胺化合物的构建十分困难。目前，中环化合物的合成方法主要依赖于关环复分解反应、环加成反应和扩环反应等，然而上述策略往往具有一些特定的要求，如关环复分解反应常常需要在低浓度下进行等。而已发展的大部分环化策略需要使用贵金属催化剂或特定的预设官能团等，难以满足商业化的使用需求。
最近，厦门大学化学化工学院叶龙武教授针对八元环内酰胺的高效合成，提出了利用Brønsted酸催化的炔酰胺分子内氢烷氧化/Claisen重排串联反应构建中环及大环内酰胺骨架的方法，并进一步地将手性Brønsted酸催化剂用于该不对称串联环化反应中，进而利用动力学拆分的手段为手性中环内酰胺的合成提供新方法。
在该催化体系中，炔酰胺在Brønsted酸活化条件下形成烯酮亚胺鎓中间体，并通过氢键及离子对的方式与分子内的羟基作用，进而发生氢烷氧化/Claisen重排串联反应生成八元环内酰胺化合物。这类Brønsted酸催化的炔酰胺分子内氢烷氧化/Claisen重排串联反应具有较强的官能团相容性，在底物适用性研究中也证明了其用于制备中环及大环内酰胺骨架的普适性。
基于该Brønsted酸催化体系的广泛适用性，他们初步研究了手性Brønsted酸催化的炔酰胺氢烷氧化/Claisen重排串联反应，并通过动力学拆分的方式合成出几类手性八元环内酰胺产物并提出了该Brønsted酸催化的炔酰胺分子内氢烷氧化/Claisen重排反应可能的反应机理：炔酰胺底物在手性磷酸催化剂的活化下形成烯酮亚胺鎓中间体，并通过氢键及离子对的方式与分子内羟基作用生成关键中间体A，随后发生分子内羟基对烯酮亚胺鎓的亲核加成得到六元环状中间体B，最后，六元环状中间体B发生Claisen重排得到八元环内酰胺产物。
综上，叶龙武课题组成功开发了一例新型Brønsted酸催化的炔酰胺分子内氢烷氧化/Claisen重排反应，进而利用无金属催化的方式为中环内酰胺化合物的高效合成提供了绿色的方法，并通过手性磷酸催化的动力学拆分策略，对该类手性八元环内酰胺的合成进行了初步探索。该方法学不仅操作简单、反应条件温和、官能团兼容性好，而且只需要使用廉价易得的催化剂，为合成具有重要生物活性的八元环内酰胺骨架提供了实用的新方法。
作者简介
叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。独立工作以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文120余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（14篇）、Sci. Adv.（1篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（5篇）、ACS Catal.（6篇）、Sci. China Chem.（3篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用5000余次（h-index: 50），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage、Sci. Bull.、Sci. China Chem.、《有机化学》和基金委网站作为亮点评述30余次。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、教育部青年长江学者（2017）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）、药明康德生命化学研究奖（2021）、厦门大学南强特聘教授（2022）、英国皇家化学学会会士（FRSC, 2022）、福建省高层次A类人才（2022）、第27届运盛青年科技奖（2022）等。担任Chin. Chem. Lett.等杂志编委、中国化学会手性化学专业委员会委员、中国化学会高级会员。
文章信息
翟彤仪, 葛畅, 钱鹏程, 周波, 叶龙武. Brønsted酸催化炔酰胺分子内氢烷氧化/Claisen重排反应[J]. 化学学报, 2023, 81(9): 1101-1107.
Tongyi Zhai, Chang Ge, Pengcheng Qian, Bo Zhou, Longwu Ye. Brønsted Acid-Catalyzed Intramolecular Hydroalkoxylation/Claisen Rearrangement of Ynamides[J]. Acta Chimica Sinica, 2023, 81(9): 1101-1107.
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